1568年，织田信长率领大军，一路过关斩将，顺利攻入京都，松永久秀投降。进入京都后，织田信长做的第一件事就是废除了由松永久秀所立的幕府将军足利义荣，并于10月18日扶植足利义昭为室町幕府第15代征夷大将军。

坐上大将军之位的足利义昭以为自此以后自己就能号令天下，但是很快他发现，事情的发展并没有想象中那么顺利。他的行动处处受到织田信长的约束，无法行使将军的权力，自己的处境与傀儡无异。为了早日摆脱这一境况，足利义昭表面对织田信长言听计从，暗地里却以大将军的身份秘密联络了武田信玄、浅井长政、朝仓孝景等反织田信长势力，准备合力推翻织田信长，这就是所谓的“织田包围网”。但“织田包围网”很快被织田信长瓦解，势单力薄的足利义昭无法抵挡织田信长的攻势，虽有正亲町天皇居中调停，但是足利义昭和织田信长的决裂就此注定。

1573年，在织田信长的逼迫下，足利义昭将2岁的儿子送往织田信长处做人质，自己则被逐出京都，室町幕府宣告灭亡。虽然幕府灭亡，自己四处流落，但足利义昭却不甘心就此认输。他向一些势力较小的地方大名发出请求，希望能得到他们的援助，再次回到京都。但是这些大名并没有答应他的请求，原因很简单，如果接受了足利义昭的请求给予援助，必将引来杀身之祸。足利义昭转而向别的大名提出推翻织田信长的要求，均遭到了拒绝。

1582年6月2日，织田信长遭到家臣明智光秀的反叛，丧命于京都本能寺之中。得知织田信长的死讯后，足利义昭便将重回京都的希望寄托在了继织田信长而起的实力派大名身上，但是各大名在织田死后争权夺利，无暇顾及足利义昭的请求，足利义昭的回归京都之梦似乎又变得遥遥无期了。

1587年，在外流落漂泊多年的足利义昭受丰臣秀吉恩赐得到了安居之所，但是一年后的春天，这位名存实亡的幕府将军再次出家。1597年8月28日，足利义昭病死于大阪，享年61岁。

本应如先人般干一番轰轰烈烈事业的足利义昭，虽名义上为室町幕府的第15代征夷大将军，却处处受制于人，因而，他恢复家族曾经辉煌的梦想，只能寄托在他人身上。无论是六角承祯、武田信丰和朝仓义景等断然拒绝他的大名，还是表面答应帮助他的织田信长，终归都是外人，都无法按照他心中所期望地那样去做。更何况，其中还包含着权力与利益的纠纷。这一切，都注定了室町幕府的辉煌一去不复返了，而足利义昭便顺理成章地成了室町幕府最后的将军。